刘志强教授课题组最近报道了组蛋白去乙酰化酶SIRT1在蛋白酶体抑制剂硼替佐米（Bortezomib）诱导的多发性骨髓瘤耐药性产生中的作用及其机制，研究成果于2019年10月发表在《Oncogene》(2018年影响因子6.634，5年影响因子6.429)，题目为“Proteasome inhibitor induced SIRT1 deacetylates GLI2 to enhance hedgehog signaling activity and drug resistance in multiple myeloma”。我校基础医学院生理学与病理生理学系博士研究生谢英、柳静为论文共同第一作者。

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是第二常见的血液系统恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的10%，临床表现为浆细胞在骨髓内的恶性增生以及大量异常免疫球蛋白的产生，伴随着骨破坏、肾脏和全身其他脏器的损伤。MM的发病机制目前尚不清楚，临床上主要以蛋白酶体抑制剂为核心的化疗为主，但目前尚无法治愈，100%病人将会复发，而耐药性的产生是临床治疗失败的主要原因。

刘志强教授课题组体外诱导MM细胞对硼替佐米产生耐药性之后，通过RNA-seq发现HDAC家族中的SIRT1上调与Hedgehog（Hh）信号通路的活化存在正相关性，并且发现SIRT1可以稳定Hh信号通路关键转录因子GLI2的蛋白水平，在机制上主要是通过去乙酰化修饰GLI2蛋白的K757位点，从而降低GLI2通过泛素化-蛋白酶体途径降解的程度。同时，SIRT1作为Hh通路的直接下游靶基因，与活化的Hh通路形成一个正性调控的环路，协同促进MM细胞的干性和耐药性的产生。通过使用SIRT1的特异性抑制剂，能与硼替佐米在体外和体内实验中产生能协同抗肿瘤和逆转耐药性的效果。更重要的是，在临床病人的标本中研究发现，SIRT1的增高不是依赖于常见的染色体异常或者基因的突变，而是与经过以硼替佐米为核心的化疗方案有关。

该研究揭示了SIRT1在MM治疗中对以硼替佐米为主的化疗方案产生耐药性的提示性意义，并且为复发型或者难治性患者选择合适的HDACi进行联合治疗提供了理论依据。

该研究得到国家自然科学基金项目、天津市自然科学基金、以及海燕论坛官网基础医学卓越人才计划等资助。

（基础医学院 科学技术处）

论文链接：

Proteasome inhibitor induced SIRT1 deacetylates GLI2 to enhance hedgehog signaling activity and drug resistance in multiple myeloma.pdf